Министерство здравоохранения россии - shikardos.ru o_O
Главная
Поиск по ключевым словам:
Похожие работы
Название работы Кол-во страниц Размер
Министерство здравоохранения республики беларусь 2 508.94kb.
Семинара «Социально-экономические проблемы здоровья и здравоохранения... 1 230.41kb.
Министерство здравоохранения и медицинской промышленности 51 10440.53kb.
Министерство здравоохранения Архангельской области 1 73.97kb.
Министерство здравоохранения и социального развития 1 126.54kb.
Министерство здравоохранения и социального развития Пензенской области 1 373.63kb.
Министерство здравоохранения и социального развития Пензенской области 2 713.85kb.
Министерство экономического Министерство развития и торговли образования... 1 297.35kb.
Министерство здравоохранения республики беларусь 12 4268.63kb.
Министерство здравоохранения Челябинской области 2 611.29kb.
Iv ежегодная конференция «Негосударственное здравоохранение: состояние... 1 44.88kb.
История синтезатора 1 23.13kb.
- 4 1234.94kb.
Министерство здравоохранения россии - страница №1/6

ФГБУ «НАУЧНО–ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ ИМ. Н.Н. ПЕТРОВА»

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ

На правах рукописи


КАРГОПОЛОВА

Маргарита Виталиевна
ОБОСНОВАНИЕ ЛАПАРОСКОПИЧЕСКОЙ ПОДВЗДОШНОЙ И ПАРААОРТАЛЬНОЙ ЛИМФАДЕНЭКТОМИИ, ТРАНСПОЗИЦИИ ЯИЧНИКОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ IBIIIСТАДИЙ, КАК I ЭТАПА КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ
14.01.12 – онкология
ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор

С.Я.Максимов

доктор медицинских наук, профессор

И.В.Берлев

Санкт–Петербург - 2014



ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ …………………………………………………………………………………………..5

Цель исследования………………………………………….……………………………..………..8

Задачи исследования……………………………………..………………………………..………..8

Научная новизна………………………………………………………………………………….....8

Теоретическая и практическая значимость…………………………………….……..…………..9

Положения, выносимые на защиту…………………………………………………………..……9

Степень достоверности и апробация результатов…………………………………………........10





ГЛАВА 1. Обзор литературы………….……………………………..………….............................11

    1. Эпидемиология злокачественных новообразований шейки матки………………….………11

1.1.1. Факторы риска рака шейки матки ……………………………................................................12




1.1.2. Вирусная инвазия, как предиктор развития рака шейки матки……….………...……….....14




1.2. Эволюция комбинированного лечения……………………………….………………………..17

1.2.1.Вероятность осложнений лучевой терапии при расширенных полях облучения………....21












1.3. Роль методов лучевой диагностики в клиническом стадировании рака шейки матки………………………………………………………………………………………..…………23

1.3.1. Диагностические возможности ядерно – магнитно резонансного исследования………....23

1.3.2. Разрешающая способность компьютерной томографии в диагностике распространения опухолевого процесса при раке шейки матки……………………………………………………...24

1.3.3. Возможные пути повышения эффективности методов лучевой диагностики…………….24

1.3.4. Диагностическая целесообразность определения сторожевых узлов при раке шейки матки……………………………………………………………………………………….……….…25

1.3.5. Роль фотонных радионуклидных методов в диагностике рака шейки матки……………..26

1.3.6. Ультразвуковое исследование, как этап клинического стадирования рака шейки матки и метод оценки функционального состояния яичников……………………………………………..29

1.4. Роль морфологических исследований в хирургическом стадировании рака шейки матки…………………………………………………………………………………………………..32

1.4.1. Гистологические варианты и характер отдалённого метастазирования при злокачественной трансформации шейки матки…………………………………………………....32

1.4.2. Вид и частота поражения парааортальных лимфатических узлов………………………...33

1.4.3. Диагностика микрометастазов в лимфатических узлах…………………………..………...34





1.5. Путь развития лапароскопической хирургии………………………………………………….37

1.6. Внедрение лапароскопии в хирургическое стадирование при местно – распространённых формах рака шейки матки………………………………………………………………………..…..48

1.7. Эволюция органосохраняющего хирургического лечения при местно – распространенных формах рака шейки матки………………………………………………………………………..…..57

















1.8. Осложнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, выживаемость, прогноз при местно – распространённых формах рака шейки матки……………………….……59




ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования………………………………………………....68

2.1. Формирование групп больных ………………………………………………………………....68

2.2. Методы исследования………………………………………………...........................................77

2.2.1. Лабораторные методы ………………………………………………………………………...77

2.2.2. Инструментальные методы исследования…………………………………………………...78

2.3. Этапы комбинированного лечения…………………………………………..............................81

2.3.1. Лечебно – диагностическая лапароскопия……………...........................................................81

2.4. Статистический метод исследования…………………………………………………….….…84






ГЛАВА 3. Результаты исследования……………………………………………….…………….86



ГЛАВА 4. Обсуждение.…………………………………………………………….……………...128




ВЫВОДЫ…………………………………….……………………………………………………..144




ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…...................................................................................145




СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………..…………………………………………………………146












































































СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

• ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

• FIGO - the International Federation of Gynecology and Obstetrics

• Е2 – эстрадиол

• ЛГ – лютеинизирующий гормон

• ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

• АМГ – антимюллеровский гормон

• ИМТ – индекс массы тела

• ЛСТПЛЭ – лапароскопическая трансперитонеальная лимфаденэктомия

• РШМ – рак шейки матки

• AdCa - аденокарцинома

• РОДразовая очаговая доза

• СОД – суммарная очаговая доза

• СЛТсочетанная лучевая терапия

• ТрЯ – транспозиция яичников

• ЦДК – цветное допплеровское картирование

• УЗИ – ультразвуковое исследование

• КТ – компьютерная томография

• МРТмагнитно-резонансная томография

• ОФЭК-КТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография с компьютерной томографией

• МХТ – монохимиотерапия

• ПХТ – полихимиотерапия

• ЗНШМ – злокачественное новообразование шейки матки

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы отмечен рост местно-распространенных форм рака шейки матки (РШМ), несмотря на прогнозируемое в 80-х годах снижение заболеваемости. В этом отношении большие надежды возлагались на активно проводимые в последнем десятилетии скрининговые программы, внедренные в повседневную практику акушеров – гинекологов амбулаторного звена, направленные на раннее выявление фоновых и предраковых процессов шейки матки. Программы вакцинации против вируса папилломы человека, основанные на установленном эпидемиологическом значении ВПЧ в развитии злокачественных процессов шейки матки и перианальной области, пока также не принесли ожидаемых результатов. По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), ежегодно в мире регистрируют около 500 тысяч новых случаев злокачественных новообразований шейки матки (ЗНШМ). РШМ занимает 6 место среди основных типов рака в мире (рака легкого, рака желудка, рака печени, рака толстого кишечника, рака молочной железы), составляет 275000 случаев смерти в год. По экспертным оценкам МАИР(2010г.), более 78% вновь выявленных больных раком шейки матки – жители развивающихся стран [37].

В России РШМ занимает 7-е ранговое место в структуре онкологических заболеваний у женщин и 3 место среди опухолей репродуктивной системы после рака молочной железы и рака эндометрия. Стандартизированный показатель заболеваемости РШМ в России, по состоянию на 2008 год, 12,84 на 100 000 женщин; в Северо – Западном Федеральном округе – 14,01; в Санкт-Петербурге – 9,6. Удельный вес в структуре женской смертности при РШМ в масштабах страны составляет 4,6%, а стандартизированный показатель летальности на 100 000 женского населения – 4,99 (при среднем темпе прироста 0,04%); в Северо – Западном Федеральном округе – 5,29; в Санкт – Петербурге – 5,6. [54, 36].

Не является редкостью и выявление инвазивных форм рака шейки матки при первичном обращении; если в 70-х годах заболевание чаще диагностировалось у женщин старшего и старческого возрастов, то в настоящее время прослеживается тенденция к омоложению данного нозологического вида, пик заболеваемости сместился в сторону женщин репродуктивного возраста [277].

Высокая смертность от РШМ, помимо возрастающего уровня заболеваемости, обусловлена, в основном, несовершенством ранней диагностики, связанной с часто неадекватным качеством забора материала для онкоцитологического исследования мазков с поверхности шейки матки, неукомплектованностью штатов специалистов - цитологов; слабой разрешающей способностью методов лучевой диагностики при оценке распространения опухолевого процесса [9, 37].

По данным ряда авторов, в 12-17,5% случаев выявляются рецидивы РШМ, проявляющиеся метастатическим поражением парааортальных лимфатических узлов в течение первых 5 лет после окончания комбинированного лечения [209, 92].

Примечательно, что положительные находки в парааортальных лимфатических узлах при аденокарциноме встречаются чаще по сравнению с плоскоклеточным раком [261].

Представленные результаты позволили предположить о наличии метастазов в этой области до начала комбинированного лечения и, как следствие, произошедший дефект стадирования, повлекший за собой ошибку в планировании комбинированного лечения данных пациенток.

В формулировке клинического диагноза ведущая роль отводится методам лучевой диагностики, таким как магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ). На протяжении последних 15 лет повышенный интерес у клиницистов вызывает позитронно – эмиссионная томография (ПЭТ), в том числе совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), а так же однофотонная – эмиссионная томография (ОФЭКТ) и ОФЭКТ совмещенная с компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ); возобновился интерес к лимфосцинтиграфии, определению сторожевых лимфатических узлов [232, 15].

Разрешающая способность методов лучевой диагностики в отношении оценки статуса лимфатических узлов ограничена: при применении магнитно-резонансной томографии минимальный размер выявляемых условно измененных лимфатических узлов соответствует 3мм; при ультразвуковом исследовании визуализация сопоставима. В то же время, далеко не каждое увеличение лимфатических узлов объясняется их метастатическим поражением. При применении магнитно-резонансной томографии или ультразвукового исследования минимальный размер выявляемых лимфатических узлов соответствует 3 мм, при КТ – чувствительность повышается только при размере лимфатического узла большем или равном 10мм, а с помощью ОФЭКТ не могут быть выявлены лимфатические узлы диаметром менее 12 мм [194]. Совмещение двух типов визуализации – ОФЭКТ и КТ, является новым витком в диагностике сторожевых лимфатических узлов (СЛУ), расширяя возможности радиоиммуносцинтиграфии [270] .

Вопрос хирургического стадирования рака шейки матки (РШМ) активно обсуждается мировым хирургическим сообществом на протяжении последних двадцати лет.

Выполнение лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии с последующим морфологическим исследованием у пациенток с местно - распространенными формами рака шейки матки IB2 – III стадий обладает большей диагностической ценностью в сравнении с данными лучевой диагностики, учитывая их частые ложно – негативные результаты исследования лимфатических узлов.

Гистологическое исследование удаленной клетчатки с лимфатическими узлами позволяет также выявить микрометастазы в макроскопически неизмененных лимфатических узлах.

Среди больных раком шейки матки женщины репродуктивного возраста составляют не менее 28%, что отражает общие тенденции по омоложению рака. Недооценка распространения процесса до начала комбинированного и комплексного лечения с дальнейшим проведением стандартных методов лечения, приводит к неточному выбору тактики лечения и более чем у 85% женщин снижает качество жизни. Это объясняется часто неоправданно широкими полями облучения с возникновением постовариоэктомического (посткастрационного) синдрома у пациенток репродуктивного возраста с отсутствием вторичных изменений в парааортальном лимфатическом коллекторе.

В течение последних 20 лет в онкологии успешно развивается направление органосохраняющего щадящего лечения. Выполнение транспозиции яичников в значительной мере удовлетворяет принципам современной концепции к выбору лечебной тактики у женщин репродуктивного возраста, учитывая редкость метастазирования рака шейки матки в яичники (1,5-2%). Перемещенные выше зоны предполагаемого облучения яичники подвергаются меньшему лучевому воздействию, что способствует сохранению кортикального слоя и обеспечивает женщине возможность впоследствии иметь детей, используя метод экстракорпорального оплодотворения с привлечением суррогатной матери или просто избежать негативного влияния посткастрационного синдрома на фоне проводимого комбинированного или комплексного лечения и сохранить качество жизни.

В онкогинекологическом отделении НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова разработана и научно обоснована методика лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии с одномоментным выполнением, при необходимости, транспозиции яичников у пациенток с местно – распространенными формами рака шейки матки.

Учитывая недостаток исследований по этой проблеме, изучение ценности лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, при необходимости дополненной транспозицией яичников, представляется перспективным в отношении хирургического стадирования и требует разностороннего анализа с целью определения возможности применения данного хирургического метода диагностики в качестве первого этапа комбинированного лечения при раке шейки матки IB2-III стадий.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обоснование целесообразности выполнения лапароскопической парааортальной и тазовой лимфаденэктомии, транспозиции яичников у больных раком шейки матки IB – III стадий до начала специального лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1.Изучить частоту и характер рецидивов у больных местно-распространённым раком шейки матки.

2.Определить чувствительность и специфичность существующих методов лучевой диагностики степени распространения опухолей шейки матки.

3.Сформулировать показания к выполнению лапароскопической парааортальной и тазовой лимфаденэктомии, на первом этапе комбинированного лечения местно-распространённого рака шейки матки.

4.Обосновать безопасность и целесообразность транспозиции яичников для сохранения овариального резерва.

5.Проанализировать характер и частоту осложнений после лапароскопического хирургического стадирования.

6.Оценить ближайшие результаты предлагаемого комбинированного лечения больных раком шейки матки.

7. Разработать алгоритм обследования и лечения больных местно-распространённым раком шейки матки.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. В работе проанализированы чувствительность и специфичность доступных в практическом здравоохранении методов лучевой диагностики степени распространения рака шейки матки. Установлена низкая чувствительность УЗИ и МРТ при оценке инфильтрации параметриев (32,43% и 43,24% соответственно, тазовых и парааортальных лимфатических узлов – 77,78% и 83,33% соответственно). Специфичность при инфильтрации параметриев – 81,81% и 100% соответственно, тазовых лимфатических узлов – 63,33%, 76,67% и парааортальных лимфатических узлов – 100% и 72,73% соответственно.

2. Впервые в отечественной онкогинекологии обоснована целесообразность выполнения лапароскопической парааортальной и тазовой лимфаденэктомии у больных раком шейки матки IB – IIIВ стадий при наличии подозрения на метастатическое поражение в этой группе лимфатических узлов. Выполнение предлагаемой операции хирургического стадирования позволяет получить наиболее достоверную информацию о степени распространения опухолевого процесса и индивидуализировать комбинированное лечение.

3. Обоснованы показания к транспозиции яичников при местно-распространённых формах плоскоклеточного ороговевающего рака шейки матки.



ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В результате проведенного исследования даны рекомендации по показаниям и технике выполнения лапароскопической подвздошной и парааортальной лимфаденэктомии с целью хирургического стадирования, для дальнейшей оптимизации комбинированного лечения у пациенток с выявленным раком шейки матки IB – III стадий; также предложена одномоментная транспозиция яичников у пациенток репродуктивного возраста.

Более точное стадирование злокачественного процесса обеспечивает оптимальный подход к выбору максимально оправданного плана комбинированного или комплексного лечения. Данная методика минимизирует риск возникновения как лучевых, так и хирургических осложнений, принимая во внимание малую инвазивность лапароскопии. Лапароскопическая парааортальная лимфаденэктомия, при необходимости дополненная транспозицией яичников, может быть эффективно использована на диагностическом этапе с целью хирургического стадирования при раке шейки матки IB2-III стадий.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Установлена низкая чувствительность УЗИ и МРТ при оценке инфильтрации параметриев (32,43% и 43,24% соответственно, тазовых и парааортальных лимфатических узлов – 77,78% и 83,33% соответственно). Специфичность при инфильтрации параметриев – 81,81% и 100% соответственно, тазовых лимфатических узлов – 63,33%, 76,67% и парааортальных лимфатических узлов – 100% и 72,73% соответственно.

2. Лапароскопическая тазовая и парааортальная лимфаденэктомия, позволяющая уточнить состояние указанных групп лимфатических узлов, а также степень местного распространения опухоли, даёт возможность индивидуализировать подход к выбору методов комбинированного и комплексного лечения.

3. Симультанное выполнение транспозиции яичников во время проведения хирургического стадирования возможно пациенткам репродуктивного возраста с плоскоклеточным ороговевающим раком шейки матки при отсутствии клинических и морфологических признаков опухолевого процесса в структуре гонад.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ
Материалы диссертации доложены на международной научно-практической конференции, посвящённой 20-летию Федерального государственного бюджетного учреждения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России (Санкт-Петербург, 2011), на V Международном научном конгрессе «Оперативная гинекология – новые технологии» (Санкт-Петербург, 2011), на Российско-германском форуме «Женское здоровье» (Санкт-Петербург, 2012), на VII съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Республика Казахстан, Астана, 2012), на научно-практической конференции «Эндоскопические технологии в онкогинекологии» (Москва, 2012), на XVI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2012), на научно-практической конференции «Школа лучевой диагностики в онкологии: дифференциальная диагностика рака шейки матки» (Санкт-Петербург, 2013), на VIII съезде онкологов России «Онкология XXI века – от научных исследований в клиническую практику» (Санкт – Петербург, 2013).

Основные диссертационные разработки применяются при диагностике и лечении больных местно-распространёнными формами рака шейки матки в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» МЗ России.

Материалы и методы, результаты исследования используются при проведении лекций и практических занятий со слушателями, клиническими ординаторами, аспирантами НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, на кафедре онкологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова, кафедре акушерства и гинекологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 8 – в реферируемых ВАК журналах. Отправлена заявка на изобретение «СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ МЕСТНО – РАСПРОСТРАНЁННОЙ ФОРМЫ» (Дата приоритета: 24.05.2013; № 2013123972).


ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология злокачественных новообразований шейки матки

Не смотря на прогнозируемое в девяностых годах снижение заболеваемости, рак шейки матки по-прежнему занимает 7-е место среди всех злокачественных опухолей и 3-е место (9,8%) среди злокачественных новообразований у женщин (после рака молочной железы и рака толстой кишки) [37, 54]. По данным МАИР: 78% рака шейки матки встречается в развивающихся странах (преимущественно в странах Латинской Америки и Карибского бассейна, Восточной и Южной Африки, Южной и Юго-Восточной Азии) и составляют 15% от всех злокачественных новообразований у женщин, являясь второй наиболее частой причиной смерти. Для сравнения, в развитых странах фиксируется лишь 4,4% новых случаев рака. В Европе и Северной Америке стандартизированные показатели заболеваемости РШМ менее 14 на 100 000 женского населения, В Финляндии – 4,2, в Сирии – 3 (при стандартизированном показателе смертности – 1,5), в Китае – 5,2, в России – 11,1 [37]. В Санкт-Петербурге ежегодно регистрируется около 400 новых случаев рака шейки матки [36].

Marquardt K. et al. (2006) считает, что несостоятельность прогнозов о снижении заболеваемости РШМ, обусловлена несовершенством скрининга, его нерегулярностью или полным отсутствием [192].

Следует признать поражение государственных скрининговых программ, направленных на раннее выявление предраковых процессов и преинвазивных форм рака шейки матки, поскольку на их успех можно было рассчитывать лишь при тотальном обследовании женского населения в масштабах страны. Учитывая различную региональную плотность населения, отсутствие достаточного количества подготовленных специализированных кадров, территориальное расположение многочисленных малонаселенных пунктов муниципального образования в отдаленных субъектах Российской Федерации, недостаточный контроль органов местного управления в содействии и реализации национального проекта «Здоровье», стартовавшего 01 января 2006 года, выполнение 100% мониторирования и диспансеризации населения страны на сегодняшний день не представляется возможным.

Это подтверждают сводные данные, представленные В.И.Чиссовым, В.В.Старинским, Г.В.Петровой в 2010 году о заболеваемости и смертности в России за период 1998 – 2008 года. В соответствии с опубликованными материалами, в структуре онкологической заболеваемости женского населения нозологические формы распределились следующим образом: рак молочной железы - 20,0%, рак кожи – 13,6% (вместе с меланомой – 15,5%), рак тела матки – 7,2%, желудка – 6,8%, ободочной кишки – 7,2%, шейки матки – 5,3%, яичников – 4,9%, прямой кишки, ректосигмоидного отдела, ануса – 4,7%, лимфатической и кроветворной тканей – 4,6%, трахеи, бронхов, лёгкого – 3,9%. Наибольший удельный вес в структуре онкологической заболеваемости женщин имеют злокачественные новообразования органов репродуктивной системы и составляет 37,3%, причем, опухоли гениталий составляют 17,3% от всех злокачественных новообразований у женщин. В женской популяционной группе 0 – 29 лет удельный вес в структуре заболеваемости РШМ составляет – 11,8%; в группе до 30 лет – 6,5%; 30 – 59 лет – 9,1%. Анализируя полученные результаты, авторами рассчитан «грубый» показатель заболеваемости женского населения России за указанный временной период, который в возрастной группе 0 -29 лет вырос на 16,1%, в группе от 30 до 59 лет – на 24,6%, старше 60 лет – на 19,3%. Наивысшая заболеваемость в женской популяции зафиксирована в Чукотском автономном округе (250,4), Иркутской (241,1), Магаданской (232,1), Новосибирской (230,2) и Самарской (227,5) областях; наименьшая – в республиках Дагестан (127,1), Ингушетия (137,1), Марий Эл (150,0), Чувашия (155,8), Кабардино-Балкария (162,7), Башкортостан (165,0).

По сведениям Zhao Enfeng et al. (2005, China) пик заболеваемости РШМ снижен в сторону женщин 35 лет и младше до 24,91% случаев [277].

Приведённые результаты настораживают, поскольку пик заболеваемости и смертности смещен в возрастную сторону наиболее социально адаптированного в демографическом и дееспособном отношении слоя женского населения.

Удельный вес РШМ в структуре смертности составляет 4,6%. [54].

Современный прогноз ВОЗ относительно РШМ противоположный прогнозам 90-х годов и удручающий: в случае отсутствия принятия неотложных мер, после 10 – летнего рубежа число женщин, ежегодно умирающих от РШМ увеличится на 25%[16].


1.1.1. Факторы риска рака шейки матки
В настоящее время многолетний мировой исследовательский опыт позволяет с минимальной погрешностью сформулировать основные факторы, предрасполагающие к развитию РШМ. К ним относятся: раннее начало половой жизни (до момента половой зрелости), вирусные и инфекционные заболевания передающиеся половым путем в анамнезе, полигамия (как со стороны женщины, так и промискуитет её полового партнёра), несоблюдение интимной гигиены, курение табака, иммунодефицит, пищевой дефицит витаминов А и С, применение контрацептивов (оральных, внутриматочных) и др. [37, 247].

Отдельно следует остановиться на ранней (подростковой) половой жизни, связанной с низким культурным уровнем полового воспитания в семьях, неадекватной информационной подачей в средних образовательных учреждениях и, как следствие, сексуальной неразборчивости c отсутствием формирования репродуктивных установок у современных подростков. По сводным литературным данным мировой статистики, частота беременностей у несовершеннолетних в ряде стран Латинской Америки (Аргентина, Бразилия) составляет 16,8-17,5%, в Шотландии – 7,0-12,5%, в Румынии, Болгарии, России – 7-10,0%, в США – 7-9,8%, в Австралии, Канаде – 4-6,9%, Японии, Германии, Франции – 4% [48]. В соответствии с Ежегодником мировой санитарной статистики за 2009год, в Западной Европе лидером по зафиксированной подростковой беременности является Соединённое Королевство (26 подростковых беременностей на 1000 женщин), к сравнению - в Нидерландах, где сексуальное просвещение начинается в начальной школе – один из наименьших показателей в Европе (4 родов на 1000 женщин). Причем, на 100 подростковых беременностей количество артифициальных абортов приходится 69,1%, родов – 16,4%, самопроизвольных выкидышей – 14,5% и, несмотря на это, 40% подростков имеют повторную беременность, а 17,9% - повторные роды [48]. По данным ВОЗ (2009) у подростков до 16 лет материнская смертность в 4 раза выше, чем у женщин старше 20 лет, а смертность новорожденных несовершеннолетних родильниц превышает 50% [12].

По состоянию на 2004 год - в России на долю подростков приходилось 10-11% всех артифициальных абортов. В соответствии с Приказом МЗ РФ №302 от 28 декабря 1993г. «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности», несовершеннолетие, как состояние физиологической незрелости, является одним из медицинских показаний к искусственному прерыванию беременности на любом сроке гестации [47]. В 2009 году – 90031 беременность девушек в возрасте до 19 лет прервана артифициальным абортом, причём, 47,2% из них - повторно [24].

Прогностическое значение имеют осложнения прерывания беременности: воспалительные заболевания женских половых органов (эндометрит, сальпингоофарит); кровотечения; гематометра; разрывы шейки матки с последующим формированием эктропиона и т.д.[6].



1.1.2. Вирусная инвазия, как предиктор развития рака шейки матки
Относительно заболеваний передающихся половым путём (ЗППП) особое значение в онкогинекологии придаётся вирусным агентам: вирусу простого герпеса и вирусу папилломы человека.

Среди вирусов простого герпеса, актуальность представляет II серотип, так называемый генитальный герпес, персистирующий в ганглиях крестцового сплетения. Определяется специфическими методами диагностики: вирусологическим, микроскопическим, типоспецифическим серологическим методом - иммунофлюоресцентным (ИФА), полимеразной цепной реакцией (ПЦР).

Длительное время ВПГ рассматривался в качестве канцерогенного агента, но накопленный исследовательский опыт позволяет утверждать, что женщины, инфицированные ВПГ II типа не подвергаются большему риску, чем не инфицированные в ситуации отсутствия у них ассоциации с цитомегаловирусом, бактериальной и протозойной флорой, вирусом папилломы человека (ВПЧ или HPV) [37].

На сегодняшний день доминирует концепция ВПЧ (HPV), как ведущего фактора канцерогенеза.

В 6 октября 2008 года немецкий учёный Харальд цур Хаузен (Harald zur Hausen) стал лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытие вирусов папилломы человека, вызывающих рак шейки матки». Исследования связи ВПЧ с развитием опухолевого процесса началось в 70–х годах. В 1983 году, обнаружив разновидность ДНК вируса в опухоли, открыл канцерогенный тип вируса HPV 16, а в 1984 году – клонировал HPV 16 и 18, полученные у больных раком шейки матки женщин.

Являясь антропонозным возбудителем, передача папилломавируса возможна лишь от человек к человеку. Возбудитель относится к роду папилломавирусов (Papillomavirus), семейству паповирусов (Papova viridae). По данным ВОЗ в мире ежегодно диагностируется от 2,5 до 3 миллионов случаев ВПЧ. Максимальная заболеваемость регистрируется в возрастном диапазоне 15-30 лет. По литературным данным имеются сведения о возможном перинатальном пути передачи вируса от матери к ребёнку. [2, 23, 41].

Эпидемиологически выделяют 2 типа этого вируса: кожные, обладающие тропностью к ороговевающему эпителию и слизистые или аногенитальные. В зависимости от способности трансформирующего воздействия на эпителиальные клетки, аногенитальные вирусы дополнительно относят к группам высокого риска – серотипы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82 (26, 53, 66 – категория предположительно высокого риска) и низкого риска – серотипы 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81(имеющие низкий онкогенный потенциал). По данным Куевда Д.А. и Шипулиной О.Д. (ФГУН «Центрального НИИ Эпидемиологиии» Роспотребнадзора России), другие идентифицированные серотипы в силу недостаточной в настоящий момент исследовательской базы относятся к категории неустановленного риска, однако, ассоциация с развитием патологии в их случае встречается редко [37, 26].

В 1988 году Kenberg I. Hans (ФРГ) опубликовал материалы исследования University of Freiburg о выявленной специфической ДНК ВПЧ в 168 первичных опухолях шейки матки, 8 рецидивах, 8 отдалённых метастазах и в 39 регионарных лимфатических узлах. Однако, авторы не выявили корреляции между типом ВПЧ и типом первичной опухоли шейки матки, клинической стадией, гистотипом и степенью дифференцировки опухоли [167].

Посредством методов гибридизации установлено, что в 95 - 100% случаев рака шейки матки содержится ДНК ВПЧ. При плоскоклеточном РШМ в 50% встречается 16 серотип ВПЧ, 18 серотип ассоциирован с аденокарциномой. Именно эти серотипы, выявленные в ситуации предраковых заболеваний, имеют максимальную вероятность способствования их переходу в инвазивный РШМ [41, 224, 119].

Основными кофакторами инициации развития опухоли при наличии ВПЧ является продолжительная персистенция вируса, гормональные изменения (связанные с беременностью, приёмом гормональных контрацептивов и т.д.), снижение клеточного иммунитета, дефицит фолиевой кислоты, промискуитет, ЗППП [37].

Патогенетически канцерогенное действие объясняется способностью ДНК вируса проникать в клеточные структуры (ядро), где существовать в виде эписомальной (вне хромосом) и интегрированной формах. Во втором случае запускается механизм канцерогенеза за счет интегрирования вирусной ДНК с ДНК эпителиальной клетки, приводя к нестабильности клеточного генома и хромосомным изменениям. Геном ВПЧ содержит 8-10 генов: ранних (Е1 – Е8) и поздних. Белки Е6 и Е8, интегрируя в геном клетки – хозяина, вызывает пролиферацию. Онкобелок Е7 способен избирательно блокировать ряд генов, индуцируемых интерфероном (Nees M. et al., 2008), это объясняет его способность нейтрализовать противовирусную активность иммунопрепаратов. Поздние гены кодируют синтез белков L1 и L2, обладающих наибольшей иммуногенностью, поэтому L1 (количественно преобладающий) выбран в качестве мишени для профилактических вакцин, тормозящих развитие ВПЧ [44].

Обращает на себя внимание диагностическая чувствительность ВПЧ – тестирования, составляющая 93–99%, по сравнению с анализом цитологического мазка – в среднем 58%, при специфичности 90-97% в отношении дисплазии и РШМ. [69]. Совокупность методов позволяет повысить чувствительность до 96-99%. Существуют алгоритмы диагностики с использованием теста на опредениие ДНК-ВПЧ, рекомендованные российской группой экспертов («Профилактика рака шейки матки», руководство для врачей, 2007), а так же рядом международных организаций: IARC WHO (Международное агентство по исследованию рака ВОЗ), ASCCP (Американское общество кольпоскопии и цервикальной патологии), EUROGIN (Европейское общество гинекологических инфекций и неоплазии), ESIDOG (Европейское общество инфекционных болезней в акушерстве и гинекологии) и др.

В 2007 году при одобрении Европейского агенства по лекарственным средствам (EMEA) в 38 странах региона и в 50 странах мира была лицензирована первая (квадривалентная) вакцина против 6, 11, 16 и 18 серотипов ВПЧ (Gardasil, Merk) , а в октябре 2007 года – в 30 странах региона лицензирована вторая (бивалентная) вакцина против 16 и 18 серотипов ВПЧ (Cervarix, GlaxoSmithKline Biologicals), обладающая перекрёстным защитным действием в отношении 31 и 45 серотипов вируса. Обе вакцины рекомбинантные, производятся из вирусоподобных частиц (VLP) генноинженерным методом, то есть не содержат живых или убитых вирусов. [44]. Три дозы вакцины способствуют выработке типоспецифического иммунного ответа, сохраняющегося по имеющимся данным в течение не менее 6 лет.

Учитывая масштабы проблемы РШМ и других заболеваний, вызванных ВПЧ, в ноябре 2008 года членами Стратегической консультативной группы экспертов ВОЗ (SAGE) по вакцинам и иммунизации рекомендовано включить плановую вакцинацию против ВПЧ в национальные программы иммунизации. [13].

Россия к этим странам не относится, вакцинация производится в ряде регионов в соответствии с программами здравоохранения местного Регионального управления. В 2008 году региональными департаментами здравоохранения запущено несколько пилотных государственных проектов по программе ВПЧ – вакцинации: в Нефтеюганске, Нижневартовске и Ханты – Мансийске. В 2011году – пилотный проект в Санкт – Петербурге – бесплатно привито 3 000 девочек – подростков из малообеспеченных семей и сиротских учреждений. С сентября 2011 года – аналогичный проект в Смоленске. Только в Москве с 2009 года вакцинация против ВПЧ включена в Региональный календарь профилактических прививок; проводится бесплатно среди девочек – подростков 12-13 лет.

Кроме существующих профилактических вакцин, в настоящее время ведутся исследования по созданию вакцин терапевтического действия, мишенями которых являются белки Е6 и Е7, играющие ключевую роль в контроле клеточного цикла, опосредуя инактивацию белков-супрессоров опухолевого роста р53 и Rb. Целью применения гипотетически лечебной вакцины является индукция клеточного иммунитета, направленного на элиминацию раковых клеток[21].



1.2. Эволюция комбинированного лечения

История гистерэктомии корнями уходит в Античный период и эпоху раннего Средневековья.

В трудах древнегреческого врача Сорана из Эфеса (98 – 138 года) встречается упоминание о хирургическом удалении матки при полном её выпадении. Впоследствии, анализируя случай выздоровления пациентки 24 лет после удалении матки из – за её полного выворота во время отделения акушеркой (Anna Cath. Rippl, 1780) последа и в результате этого развившегося профузного кровотечения, известный геттингский акушер и анатом Гейнрих Вризберг (Heinrich August Wrisberg) предположил возможность выполнения подобных операций больным скирром и карциномой матки. Свои соображения по этому поводу учёный представил 11 сентября 1786 года Королевскому научному обществу Геттингена. Идею попытался реализовать акушер Фридрих Озиандер (Friedrich Benjamin Osiander, Геттинген) 5 мая 1801 года у больной с распадающейся карциномой шейки матки, но из – за обильного кровотечения операцию полностью выполнить не удалось и пришлось ограничиться высокой ампутацией шейки матки с последующей тампонадой. В 1808 году Озиандер опубликовал результаты 9 выполненных им подобных ампутаций с утверждением о нецелесообразности выполнения более расширенного объёма операции по поводу РШМ и возможности ограничения пределами здоровых тканей, учитывая выздоровление всех 9 пациенток после проведённого лечения (лишь у одной через 3 года возник рецидив). В 1813 году в Касселе также хирург из Геттингена – Конрад фон Лангенбек (Conrad Johann Martin von Langenbeck) осуществил идею Озиандера, выполнив тотальное удаление матки. Недоверие коллег представленными материалами работы развеялось только спустя 26 лет в результате проведённой аутопсии после естественной смерти пациентки в возрасте 84 лет [22].

В 1995 году Lellé R.J. et al. (Германия) представили исторический очерк к 100-летию радикальной абдоминальной операции шейки матки в память предшественников австрийского акушера - гинеколога E. Wertheim. Авторами проведён подробный хронологический поиск, в соответствии с которым в 1828 году J.N. Sauter успешно выполнил влагалищную гистерэктомию при раке шейки матки; в 1878 году – W.A. Freund – абдоминально - влагалищную гистерэктомию. В России влагалищная гистерэктомия была выполнена в 1845 году в Казани Александром Александровичем Китером в условиях ингаляционного наркоза[183, 22].

Из руководства Dr. Döderlein und Dr.Krönig «Operative gynäkologie» (Leipzig, 1907) следует, что 8 августа 1878 года Черни (Vincenz Czerny) выполнил влагалищную экстирпацию, в результате которой через 6 месяцев пациентка умерла от забрюшинного абсцесса. Кроме того, у данной больной был выявлен массивный узел в левой подвздошной области явно вторичной природы. Вероятнее всего, имел место рецидив заболевания [104].

8 декабря 1888 года чешский хирург Карел Павлик (Karel Pawlik) в Праге выполнил расширенную влагалищную гистерэктомию по поводу РШМ, включавшую удаление матки с листками широкой связки и параметральной клетчаткой с предоперационной катетеризацией мочеточников[22].

В 7 октября 1895 года на собрании Чикагского медицинского общества Эмиль Рейс (E.Ries) представил теоретическую концепцию радикальной гистерэктомии с тазовой лимфаденэктомией и удалением верхней трети влагалища, разработанной им в эксперименте на собаках и трупах. 26 апреля 1895 года J.G. Clark выполнил абдоминальную радикальную гистерэктомию, а F.Rumf et W.Latzko – объём операции дополнили биопсией тазовых лимфатических узлов, что по мнению Рейса явилось успешной реализацией его теории. К 1996 году появилась публикация Кларка о своих 8 расширенных гистерэктомиях совмещённых с лимфаденэктомией.

С 18 ноября 1898 года по 1912 год венский хирург Эрнст Вертгейм (Ernst Wertheim) провёл серию из 500 расширенных гистерэктомий.

Однако идея тотальной интрафасциальной гистерэктомии принадлежит Ральфу Ворраллу (Ralph Worrall, Сидней, 14 июня 1914 года). Смертность после его операций составила 0,563%, что соответствовало в 3,5 раза меньшему показателю в этот период времени [183, 22].

Не смотря на то, что хронологические очерки ученых разных стран позволяют оспорить первенство Вертгейма в выполнении расширенной гистерэктомии, учитывая представленные им первым данные о выполненной большой серии подобных хирургических вмешательств, повсеместно эта операция известна под именем именно этого хирурга.

В дальнейшем, техника выполнения операции Вертгейма с целью повышения её радикальности многократно пересматривалась и модифицировалась. Весомый вклад в этой области внесли зарубежные хирурги: Okabayashi (1921), Meigs (1944), Zeder (1960), Mitra (1961) и др., а также представители Ленинградской школы: А.И.Серебров, В.П.Тобилевич, Я.В.Бохман [27].

Фундаментальный труд Яна Владимировича Бохмана «Руководство по онкогинекологии» (1989) представляет подробное описание усовершенствованной расширенной экстирпации матки [9].

В ретроспективном анализе, проведённом Я.В.Бохманом с группой исследователей, из 327 пациенток с первоначальной T1b стадией в результате гистологического исследования в 46 случаях выявлены метастазы в регионарных лимфатических узлах, не установленные первоначально [10].

Хронологический обзор, опубликованный Piver M., Steven в 1990 году, подробно отражает развитие тактики в выборе оптимального подхода к лечению при РШМ. В 70 – е годы в ретроспективном анализе145 больных РШМ, подвергшихся радикальному хирургическому лечению при IB выявлены метастазы в лимфатические узлы таза у 17% пациенток, в том числе, у больных с размером опухоли более 3см (35,2% случаев). Адьювантная лучевая терапия в данном случае прогностически оказалась малоэффективной. Выживаемость составила 60%, у больных не получивших лучевое лечение – 59%, что связывалось с невозможностью подведения дозы 60 – 70 Гр, требующейся по мнению авторов, для излечения остаточных поражений лимфоузлов в размере более, чем 1,0 – 2,0 см. Из выводов ретроспективного анализа следует, что низкая эффективность лечения РШМ II, III, IV стадий обусловлена поражением парааортального лимфатического коллектора (по данным биопсийного материала – в 16%, 28% и 33% соответственно). С целью повышения эффективности лучевой терапии при РШМ положительные результаты получены при использовании радиосенсибилизатора. В 70 –е годы с этой целью применялась гидроксимочевина, повысив пятилетнюю безрецидивную выживаемость при РШМ IIB стадии (при интактных парааортальных лимфоузлах) до 94%, без сенсибилизатора – 60%, при IIIB стадии – 54% и 18% соответственно. В 80 – е годы роль радиосенсибилизатора отводилась метронидазолу, мизонидазолу, не повлиявших на выживаемость. Применение полихимиотерапии (ПХТ), включающей Цисплатин, обеспечило клинический ответ при метастазах РШМ в печени – в 33% случаев, в надключичные лимфоузлы – 40%, лёгкие – в 48% случаев, однако, также не влияя на увеличение продолжительности жизни. Тенденция 90 –х годов для диагностики распространения и лечения РШМ IB стадии с размером опухоли более 3 см – хирургическое стадирование парааортальных лимфатических узлов с послеоперационной агрессивной лучевой терапией; при IIB, IIIB и IVA стадиях (при отсутствии поражения парааортального лимфатического коллектора) – интенсивная лучевая терапия на область таза и гидроскимочевина. При поражении парааортальных лимфатических узлов – химиолучевое лечение [220].

В ретроспективном исследовании, проведённом в период с января 1946 по январь 1986 годов в Университете штата Мичиган (USA) анализирована долгосрочная выживаемость у 60 пациенток IB стадии (по FIGO) РШМ с метастазами в тазовые или парааортальные лимфатические узлы. В результате, у больных с метастазами, локализованными в общей или парааортальной группах лимфоузлов пятилетняя выживаемость составила 14%, при только тазовых нодозных изменениях (наружных подвздошных, внутренних или обтураторных) – 68%. Кроме этого, установлена корреляция с гистотипом опухоли. В ситуации аденокарциномы или аденосквамозного рака, пятилетняя выживаемость составила 16%, в случае плоскоклеточного рака – 71%. У пациенток, первоначально подвергшихся радикальной гистерэктомии, адьювантная лучевая терапия показатели существенно не улучшила [257].

Однако, учитывая низкие показатели выживаемости, многие онкологи в 80 – 90 – х годах сошлись во мнении, что применение адьювантной лучевой терапии при неблагоприятных факторах прогноза не улучшает результатов лечения, таким образом, сделав вывод о малой эффективности всех видов лечения в группах парааортального метастазирования при РШМ [80].

Akine Yasuyuki et al. (1986, Япония) проанализировали 22 наблюдения РШМ с поражением парааортальных лимфатических узлов (в 6 случаях имело место визуальное или морфологическое подтверждение), которым не проводилась лимфаденэктомия. При проведении лучевой терапии использовались противолежащие поля высотой 23-30см при одновременном облучении таза и парааортальных лимфатических узлов. Общая доза подведения - 50Гр по 2Гр в 5 фракциях в неделю, ВДФ составляла 82 единицы. Все больные умерли от основного заболевания в период 42 месяцев. Местное излечение достигнуто в 32% наблюдений. У 11 пациенток на аутопсии обнаружены метастазы в парааортальных лимфатических узлах. При подобной дозе облучения зоны парааортальных лимфоузлов 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 40%. При этом, авторы высказывались о недостаточной эффективности данной лучевой дозировки при размере лимфатических узлов превышающих 1см [59].

Подобного мнения придерживались и Gerald A.Feuer et Anthony Calanog (1987) в отношении лучевого лечения распространённого рака эндометрия. В представленном исследовании: метастазы в лимфатических узлах парааортальной области при раке эндометрия I стадии выявлены в 12,7% случаев, при II стадии распространения процесса – в 33% случаев, при III стадии – в 45%, при IV стадии – в 100% соответственно. 5-летняя выживаемость при микрометастазах в лимфатических узлах составила 67%, при макрометастазах – в 17% случаев. Лучевая терапия парааортальной области оказалась эффективной только в ситуации микрометастазов [116].

Tsukamoto N. et al. (1988, Japan), исходя из своего практического опыта, сообщали о пациентках, получивших облучение расширенными полями при морфологически подтверждённых метастазах в парааортальные лимфоузлы, имевших более длительную выживаемость по – сравнению с облучёнными в пределах таза [261].

Ayhan A. et al. (2004, Ankara, Turkey) провели сравнительную оценку выживаемости при различных гистотипах опухоли после комбинированного лечения, начинавшегося выполнением гистерэктомии (III тип) с тазовой и/или парааортальной лимфаденэктомией у 521 пациентки с IB стадией РШМ. Результат ретроспективного исследования проведённого в период 1980 – 1997 годов показал: общая и безрецидивная выживаемость при плоскоклеточном РШМ составили 87, 7% и 84,0%; при аденокарциноме – 86,4% и 83,1% соответственно (р > 0,05). Данные оказались сопоставимы, отличия в выживаемости выявлены лишь в ситуации наличия трёх и более метастазов в лимфоузлах и чаще имело место при аденокарциноме. Также прослежена корреляция с размерами опухоли и переходом на стенку влагалища [67].

У больных РШМ IVA стадии в 90 – х годах были сформулированы показания к выполнению эвисцераций. Пятилетняя выживаемость после эвисцерации составляла 20 – 25%, послеоперационная летальность 3 – 4% [218, 105, 183].

Крайне низкие показатели общей и безрецидивной выживаемости при местно – распространённых формах РШМ, способствовали разработке новых подходов к комбинированному лечению в попытке повышения его результативности.

Benedetti-Panici P. et al. (1996, Italy) на кафедре акушерства и гинекологии Католического университета (Рим) провели серию из 37 радикальных гистерэктомий лапаротомным доступом и 5 аналогичных операций, дополненных тазовой и парааортальной лимфаденэктомией по поводу РШМ. Во всех случаях применялась периоперационная химиотерапия. Общая и безрецидивная выживаемость составили 70% и 58% соответственно [76].

Обнаружение метастазов в парааортальных лимфатических узлах помогает адаптировать лучевую терапию (расширить поля облучения). Это также способствует определению прогноза. [82].

В рамках повышения эффективности комбинированного лечения при РШМ в положительной степени зарекомендовывают себя альтернативные методы лечения.

Так, применение артериальной эмболизации у больных РШМ способствует уменьшению объёма опухоли и улучшает условия для проведения химио – и лучевого лечения [11].


следующая страница >>