Синтетические каннабиноиды. Состояние проблемы - shikardos.ru o_O
Главная
Поиск по ключевым словам:
страница 1страница 2
Похожие работы
Название работы Кол-во страниц Размер
Негативные последствия употребления курительных смесей и о мерах... 1 124.85kb.
Программа конференции «Фундаментальные проблемы современной физики» 1 221.97kb.
Животный мир калмыкии: современное состояние, проблемы охраны и мониторинга 1 76.4kb.
Официальные документы 1 417.56kb.
«Парковочное пространство в Москве: структура, проблемы перспективы» 3 641.4kb.
1. Сущность исследуемой проблемы. Краткая история и состояние вопроса 1 74.55kb.
Ильсур Метшин: "Казань должна стать образовательным центром Поволжья... 1 37.54kb.
Искусственные и синтетические волокна 1 111.31kb.
Лекция №4 Плоское напряженное состояние. 1 Напряженное состояние... 1 64.24kb.
Дипломная работа Проблема пропаганды наркомании на страницах печатных... 4 610.77kb.
Сборник материалов IV всероссийской интернет-конференции 9декабря... 6 2448.01kb.
Имеется спутниковое телевидение,сейф, холодильник и телефон с прямым... 1 7.27kb.
- 4 1234.94kb.
Синтетические каннабиноиды. Состояние проблемы - страница №1/2

Синтетические каннабиноиды. Состояние проблемы
СОФРОНОВ Г.А., ГОЛОВКО А.И., БАРИНОВ В.А., БАШАРИН В.А., БОНИТЕНКО Е.Ю., ИВАНОВ М.Б.
Введение

Середина первого десятилетия нынешнего столетия охарактеризовалась появлением на наркорынке травяных смесей, содержащих синтетические агонисты каннабиноидных рецепторов. Выявленные агенты принадлежали к «классическим» каннабиноидам (HU-210), «неклассическим» каннабиноидам (CP-47497-C8), нафтоилиндолам (JWH-015, JWH-018, JWH-019, JWH-073, JWH-081, JWH-200, JWH-210, JWH-398), фенилацетилиндолам (JWH-203, JWH-250), бензоилиндолам (AM-694, RCS-4). Выделен и идентифицирован также олеамид, близкий по структуре эндогенному агонисту каннабиноидных рецепторов первого подтипа (CB1-рецепторы) анандамиду [24, 75, 82].

На нелегальном рынке новых синтетических психоактивных веществ (ПАВ) синтетические каннабиноиды (СК) постепенно завоевывают «лидирующие» позиции. Так, в 2008 г. в странах Евросоюза выявлено 13 новых наркотических средств, в том числе один СК – JWH-018. В 2010 г. обнаружено уже 41 новое наркотическое средство, из них 11 – синтетические каннабиноиды (JWH-015, JWH-019, 4′-метил-JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-203, JWH-210, AM-694, С2-вариант CP-47497-C8, RCS-4, 3-(4-гидроксиметилбензоил)-1-пентилиндол) [24, 82].

Контролирующие органы стран Евросоюза и Российской Федерации отреагировали незамедлительно принятием соответствующих правовых актов, ограничивающих оборот СК. В частности, в нашей стране были внесены изменения в постановление Правительства РФ от 30 июня 1998 г. № 681 [4] – постановлением Правительства № 1186 от 31 декабря 2009 г. [6]. В список № 1 постановления № 681 дополнительно включены 26 синтетических каннабиноидов: JWH-007, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-098, JWH-116, JWH-122, JWH-149, JWH-175, JWH-176, JWH-184, JWH-185, JWH-192–JWH-200, CP-47497 (4 гомолога) и HU-210.

В 2010 г. позиции постановления № 681, соответствующие каннабиноидам-агонистам, дополнены фразой «…и его производные, за исключением производных, включенных в качестве самостоятельных позиций в перечень …» – постановление Правительства РФ № 882 от 30 октября 2010 г. [5]. Количество групп СК списка № 1 также увеличилось: появились адамантоилиндолы, бензоилиндолы, пирролы, фенилацетилиндолы – постановление Правительства РФ от 6 октября 2011 г. N 822 [7]. Решение вопроса об отнесении вновь появляющихся в обороте СК осуществляется на основании разъяснительного письма ФСНК [3]. Есть основания предполагать, что в список № 1 могут быть включены соединения, наркогенная активность которых либо не изучена, либо отсутствует вовсе. Анализу сложившейся ситуации и посвящена данная статья.
История разработки синтетических каннабиноидов

Можно предположить, что создание новых каннабиноидов (агонистов, антагонистов и обратных агонистов) преследовало несколько целей:



  • получение высокоаффинных лигандов для каннабиноидных рецепторов второго подтипа (СВ2-рецепторы), поскольку агонисты соответствующих рецепторов представляются перспективными с точки зрения лечения нейродегенеративных, иммунных, онкологических и иных заболеваний [28, 70];

  • антагонисты каннабиноидных рецепторов первого подтипа (СВ1-рецепторы) рассматриваются как потенциальные средства лечения химических зависимостей (никотиновой, опиатной, кокаиновой, алкоголизма, зависимости от каннабиса и др.), ожирения [19, 26, 49];

  • агенты, тропные к каннабиноидным рецепторам, незаменимы при изучении эндоканнабиноидных нейромедиаторных систем [31, 32].

Первыми синтетическими каннабиноидами, по-видимому, следует считать вещества группы CP-47497 и HU-2101. Агенты CP-47497, CP-47497-C6, CP-47497-C8 и CP-47497-C9 синтезированы в американской фармацевтической компании Pfizer Inc. [30, 86]. Препарат HU-210 создан в Иерусалимском университете (отсюда и аббревиатура HU – Hebrew University – Еврейский Университет) в 1988 г. под руководством профессора R.Mechoulam [53, 58]. В соответствии с общепринятой классификацией агонистов СВ1-рецепторов [31], соединения группы CP-47497 относят к «неклассическим» каннабиноидам, а HU-210 – к «классическим».

Большинство синтетических каннабиноидов синтезировано под руководством профессоров J.W.Huffman и A.Makriyannis. По этой причине многие рассматриваемые агенты получили соответствующие аббревиатуры: «JWH» и «AM». В основном, они принадлежат к классам нафтоилиндолов, индолилнафтилметанов (нафтилметилиндолов), инденов (нафтилметилинденов), пирролов (нафтоилпирролов), фенилацетилиндолов2, бензоилиндолов, адамантоилиндолов, а также к «классическим» и «неклассическим»3 каннабиноидам. Агенты, имеющие в структуре индольное кольцо, иногда объединяют в группу аминоалкилиндолов.

В табл. 1 представлены сведения об обнаруженных к настоящему времени в курительных смесях, конфискованных порошках, в плазме и в моче потребителей синтетических каннабиноидов.

Как видно, перечень табл. 1, в основном, соответствует «официальным» спискам синтетических каннабиноидов [4, 24, 75, 82]. Кроме агентов, уже идентифицированных в растительных смесях, в ближайшее время следует ожидать появления на рынке продуктов, содержащих соединение AM-679, производного адамантана 1-пентил-3-(1-адамантоил)индола и JWH-412 [44, 62].

Биологическая активность СК изучена недостаточно, особенно их аддиктивный потенциал. Более определенно можно судить об их сродстве к CB1- и CB2-рецепторам. Этим вопросам посвящен следующий раздел статьи.
Таблица 1

Синтетические каннабиноиды, обнаруженные к настоящему времени







№№ пп

Обнаружены вещества, субстрат для исследования

Источник



JWH-018; CP-47497; олеамид – в образцах «Spice»1

15



JWH-018; JWH-073; CP-47497-C8 – в образцах «Spice»

51



CP-47497-C8 – в образцах «Spice»

79



CP-47497; CP-47497-C6; CP-47497-C8; CP-47497-C9; JWH-073; JWH-200; JWH-250; JWH-398; HU-210 – в образцах «Spice»

82



JWH-015; JWH-019; 4′-метил-JWH-073; JWH-081; JWH-122; JWH-203; JWH- 210; AM-694; CP-47497 (C8 + C2) variant2; RCS-4; 3-(4-гидроксиметилбензоил)-1-пентилиндол – в образцах «Spice»

24



JWH-018; олеамид; JWH-073; CP-47497; CP-47497-C8 – в образцах «Spice»

80



JWH-018; JWH-073; JWH-250; CP-47497-C8; олеамид – в образцах «Spice»

22




RCS-43 - в образцах «Spice»

11



CP-47497; JWH-018 – в образцах «Spice»

2



JWH-018 (метаболиты) – в моче людей

10



JWH-018; JWH-081; JWH-250 – в образцах «Spice»

12



JWH-007; JWH-018; JWH-019; JWH-047; JWH-049; JWH-073; JWH-122; JWH-180; JWH-182; JWH-213; JWH-398; CP-47497 и его производные (С6 и др.) – в образцах «Spice»

34



JWH-007; JWH-018; JWH-019; JWH-047; JWH-049; JWH-073; JWH-081; JWH-122; JWH-167; JWH-182; JWH-213; JWH-250; JWH-253; JWH-387; JWH-398; CP4-7497 и его гомологи; AM-694; RCS-4 – в образцах «Spice»

20



JWH-122; JWH-250; JWH-018 – в крови людей

54



2-(2-Метоксифенил)-1-{1-[(1-метилпиперидин-2-ил)метил]-1H-индол-3-ил}этанон; JWH-081; JWH-122 – в образцах «Spice»

78



JWH-015; JWH-073; JWH-081; JWH-200; JWH-250; JWH-251 – в образцах «Spice»

77



CP-47497; CP-47497-C8 – в образцах «Spice»

81



JWH-019; JWH-122; JWH-210; AM-694; RCS-4 – в образцах «Spice»

66



JWH-122

25



JWH-018; JWH-073 – в моче людей

72



JWH-018; JWH-073 – в образцах «Spice»

71



JWH-015; JWH-018; JWH-073; JWH-081; JWH-250 – в плазме крови людей

23



JWH-018 (метаболиты) – в моче людей

60



JWH-018; JWH-073; JWH-081; JWH-122; JWH-210; JWH-250; RCS-4 (метаболиты) – в моче людей

43



JWH-018; JWH-019; JWH-073; JWH-081; JWH-250; JWH-210; AM-694 – в образцах «Spice»

29



AM-2202; (1-(4-пентенил)-1H-индол-3-ил)(нафтален-1-ил)метанон – оба в образцах «Spice»

67



AM-2201; 1-[(5-фторпентил)-1H-индол-3ил]-(4-метилнафтален-1-ил)метанон – в образцах «Spice»; JWH-412 – в конфискованном порошке

62



AM-679; 1-пентил-3-(1-адамантоил)индол – оба выявлены в конфискованном порошке (предполагается появление данных ПАВ в продуктах Spice в ближайшее время)

44


Биологическая активность синтетических каннабиноидов

Целесообразно распределить биологические свойства СК в две группы:



  • эффекты молекулярно-клеточного уровня (способность связываться с CB1-рецепторами; проявления свойств агонистов CB1-рецепторов; способность модифицировать системы трансдукции, сопряженные с CB1-нейропередачей; наличие нейрохимических и нейрофизиологических паттернов, сопровождающих воздействие психоактивным веществом и пр.);

  • эффекты организменного уровня, которые включают способность вызывать «традиционные» синдромы химической зависимости (синдромы психической зависимости и измененной толерантности, абстинентный), а также изменять ряд поведенческих и физиологических характеристик организма (гипотермическое, каталептогенное, антиноцицептивное действия, способность угнетать спонтанную двигательную активность).

Попытаемся проанализировать такую информацию применительно к СК, обнаруженным к настоящему времени.

В таблице 2 обобщены данные о сродстве обнаруженных синтетических каннабиноидов к СВ1-рецепторам.


Таблица 2

Сродство обнаруженных к 2012 г. синтетических каннабиноидов к СВ1-рецепторам




№№

пп


Название препарата

Значение Ki4, нМ

Источник



9- Тетрагидроканнабинол (Δ9-ТГК), Ki= 42,6 [57, 76]





Нафтоилиндолы



JWH-007; R1=пентил, R2=метил

9,54,5


14, 87



JWH-015; R1=пропил, R2=метил

164,0±22,0

87



JWH-0185; R1=пентил

9,05,0

14, 87



JWH-019; R1=гексил

9,82,0

14, 87



JWH-047; R1=бутил, R2=R4=метил

58,73,0

14



JWH-049; R1=гексил, R2=R4=метил

55,117,0

14



JWH-073; R1=бутил

8,91,8

14, 87



4′-Метил-JWH-073; R1=бутил, R3=метил

Нет данных



JWH-081; R1=пентил, R3=оксиметил

1,200,03

14



JWH-122; R1=пентил, R3=метил

0,690,05

37



JWH-180; R1=R3=пропил

26,02,0

цит. по [38]



JWH-182; R1=пентил, R3=пропил

0,650,03

цит. по [38]



JWH-200; R1=морфолиноэтил

425

37



JWH-210; R1=пентил, R3=этил

0,46±0,03

42



JWH-213; R1=пентил, R2=метил, R3=этил

1,5±0,2

42



JWH-387; R1=пентил, R3=Br

1.19±0.06

74



JWH-398; R1=пентил, R3=Cl

2.3±0.1

74



JWH-412; R1=пентил, R3=F

7.2±0.5

74



AM-2201; R1=5-фторпентил

1,0

55



AM-2202; R1=5-гидроксипентил

33,1

55



1-[(5-Фторпентил)-1H-индол-3ил]-(4-метилнафтален-1-ил)метанон; R1=5-фторпентил, R3=метил

Нет данных. B.Moosmann и др. предполагают, что агент является высокоаффинным агонистом СВ1-рецепторов [62]



(1-(4-Пентенил)-1H-индол-3-ил)(нафтален-1-ил)метанон; R1=4-пентенил

43,0±21,0

87





Нафтилметилиндолы




JWH-184; R1=пентил, R3=метил

23,0±6,0

37




Нафтилметилиндены




JWH-176; R1=пентил

26,04,0

37




Фенилацетилиндолы




JWH-167; R2=фенол

90,017,0

40



JWH-203; R2=2-хлорфенил

8,00,9

40



JWH-250; R2=2-метоксифенил

11,02,0

40



JWH-251; R2=2-метилфенил

29,03,0

40



JWH-253; R1=метил, R2=2-метоксифенил

62,010,0

40



2-(2-Метоксифенил)-1-{1-[(1-метилпиперидин-2-ил)метил]-1H-индол-3-ил}этанон; R2=2-метоксифенил; азот индола через метильный «мостик» связан с N-метилпиперидином

5916

78




Нафтоилпирролы




JWH-146; R1=гептил, R2=фенил

21,02,0

39




Бензоилиндолы




AM-679; R1=пентил, R2=I

13,5

55



AM-694; R1=5-фторпентил, R2=I

0,08

55



RCS-4; R1=пентил, R3=оксиметил

Нет данных



3-(4-Гидроксиметилбензоил)-1-пентилиндол; R1=пентил, R3=гидроксиметил

Нет данных




Адамантоилиндолы




1-Пентил-3-(1-адамантоил)индол; R1=пентил

Нет данных




«Классические» каннабиноиды




HU-210; R1=1,1-диметилгептил, R2=гидроксиметил

0,340,10

57



«Неклассические» каннабиноиды (циклогексилфенолы)




CP-47497; R1=1,1-диметилгептил

2,200,47

59



CP-47497-C6; R1=1,1-диметилгексил

19,01,76

59



CP-47497-C8 (каннабициклогексанол); R1=1,1-диметилоктил

0,830,10

59



CP-47497-C9; R1=1,1-диметилнонил

7,660,90

59



C2-вариант СР-47497-С8; R1=1,1-диметилоктил, R2=этил

2,040,817








Олеамид

>1000

50




Большинство обнаруженных к настоящему времени СК обладает высоким аффинитетом к СВ1-рецепторам, многократно превосходящим таковой для Δ9-ТГК. У агентов JWH-047, JWH-049, JWH-176, JWH-180, JWH-184, JWH-251, JWH-253 и (1-(4-пентенил)-1H-индол-3-ил)(нафтален-1-ил)метанона значения Ki близки к соответствующему показателю Δ9-тетрагидроканнабинола. С другой стороны, синтетические каннабиноиды JWH-015, JWH-167 и олеамид не могут рассматриваться в качестве высокоаффинных лигандов СВ1-рецепторов.



Считается, что существует достоверная, сильная, прямая корреляционная зависимость между биологической активностью (в том числе и наркогенным потенциалом) агонистов СВ1-рецепторов и их сродством к рецепторам [17, 59, 87]. Это справедливо и в отношении СК (табл. 3). Так, высокоаффинные агонисты JWH-018, HU-210, С2-вариант CP-47497 значительно превосходят Δ9-ТГК по способности угнетать спонтанную двигательную активность, гипотермическому, антиноцицептивному и каталептогенному эффектам.

Таблица 3

Поведенческие и сомато-вегетативные эффекты синтетических каннабиноидов, обнаруженных к настоящему времени в растительных смесях (эксперименты на мышах)

Наименование каннабиноида



Сомато-вегетативные и поведенческие эквиваленты (гипотермическое, антиноцицептивное и каталептогенное действия, угнетение спонтанной двигательной активности8)

Наличие/отсутствие

Источник

Нафтоилиндолы

JWH-007

Выше в сравнении с Δ9-ТГК

36, 35, 87

JWH-015

Ниже в сравнении с Δ9-ТГК

35

JWH-018

Выше в сравнении с Δ9-ТГК

35, 87, 88

JWH-019

Выше в сравнении с Δ9-ТГК

35, 87

JWH-047

Отсутствуют

35

JWH-049

Отсутствуют

35

JWH-073

Выше в сравнении с Δ9-ТГК

35, 87

JWH-081

Выше в сравнении с Δ9-ТГК

35

(1-(4-Пентенил)-1H-индол-3-ил)(нафтален-1-ил)метанон

Выше в сравнении с Δ9-ТГК

87

JWH-412

Выше в сравнении с Δ9-ТГК

899

Для нафтоилиндолов 4′-Метил-JWH-073, JWH-122, JWH-180, JWH-182, JWH-200, JWH-210, JWH-213, JWH-387, AM-2201 и 1-[(5-фторпентил)-1H-индол-3ил]-(4-метил-нафтален-1-ил)метанона данных нет

Для нафтилметилиндола JWH-184 и нафтилметилиндена JWH-176 данных нет

Фенилацетилиндолы

JWH-167

Ниже в сравнении с Δ9-ТГК

88

JWH-203

Сопоставимы с Δ9-ТГК

88

JWH-250

Не оценивались

88

JWH-251

Сопоставимы с Δ9-ТГК

88

JWH-253


Не оценивались


88


Для нафтоилпиррола JWH-146, бензоилиндолов AM-679, AM-694, RCS-4, 3-(4-гидроксиметилбензоил)-1-пентилиндола и адамантоилиндола 1-пентил-3-(1-адамантоил)индола данных нет

«Классические» каннабиноиды

HU-210

Выше в сравнении с Δ9-ТГК

21, 53

«Неклассические» каннабиноиды (циклогексилфенолы)

CP-47497

Выше в сравнении с Δ9-ТГК

17

CP-47497-C6

Сопоставимы с Δ9-ТГК

17

CP-47497-C8

Выше в сравнении с Δ9-ТГК

17

CP-47497-C9

Сопоставимы с Δ9-ТГК

17

C2-вариант СР-47497-С8

Данных нет10




Олеамид

Ниже в сравнении с Δ9-ТГК

27



К сожалению, для большинства синтетических каннабиноидов, выявленных к настоящему времени в курительных смесях, отсутствуют сведения об их биологической активности и в особенности – о наркогенном потенциале. Относительно агентов JWH-018, HU-210 и CP-47497 известно, что они превосходят по аддиктивному потенциалу Δ9-тетрагидроканнабинол [18, 21, 46, 47, 56, 86]. Так, HU-210 в тесте дискриминации на крысах был в 66 раз эффективнее Δ9-ТГК [46]. Наркогенные эффекты JWH-007 и Δ9-ТГК сопоставимы, а JWH-015 уступает растительному каннабиноиду в этом отношении [87]. Однако такие сведения получены с использованием только одного экспериментального подхода – методики обучения различению (дискриминации) ПАВ. Лишь в отношении HU-210 есть данные, подтверждающие его наркогенный потенциал у мышей в подтверждающие его наркогенный потенциал отношении и в особенности - о _______________________________________________________ опытах по внутривенному самовведению [68].

Тем не менее с большой вероятностью можно предполагать наличие высокой аддиктивной активности у агентов, чей аффинитет к СВ1-рецепторам превосходит сродство Δ9-ТГК. Это соответствует мнению D.R.Compton и др. [18] о том, что высокоаффинным СВ1-агонистам присущ выраженный наркогенный потенциал. В равной степени это относится и к наркотикам, которые могут появиться на нелегальном рынке (JWH-412, AM-679, 1-пентил-3-(1-адамантоил)индол и др.) [44, 62].
Наблюдения из клинической практики

Первые публикации о неблагоприятных последствиях систематического потребления травяных смесей, содержащих синтетические каннабиноиды, появились в СМИ. В научной литературе этот вопрос активно обсуждается с 2009-2010 гг.

Острые проявления воздействия СК сходны с эффектами каннабиса [84]. При систематическом приеме рассматриваемых агентов формируются «традиционные» синдромы толерантности, психической зависимости, абстинентный [48, 84, 90], что позволяет отнести данную патологию к F12 «Психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением каннабиноидов». При этом следует отметить, что наркологические аспекты клинических наблюдений представлены менее значимо по сравнению с токсикологической (токсикокинетической) и психиатрической составляющими.

Действительно, за последние годы опубликованы наблюдения множества случаев передозировок при употреблении травяных смесей, содержащих синтетические каннабиноиды, формирования психотических состояний [13, 54, 63, 64, 71, 73, 83], однако психопатологические аспекты (скорость формирования синдромов зависимости, прогредиентность течения болезни, коморбидность и пр.) до настоящего времени не оценивались.

О передозировках при употреблении курительных смесей, содержащих СК, сообщили специалисты разных стран: США [13, 71-73] , Италии [54], Германии [63], Швеции [82]. Отмечается значительный рост количества отравлений синтетическими каннабиноидами за последние годы. Например, в США число подобных инцидентов составило: в 2009 г. – 13, в 2010 г. – 2906, в 2011г. – 6959, а за январь-февраль 2012 г. – 1261 случай [13].

C.A.Locatelli и др. [54] проанализировали 17 случаев острых отравлений синтетическими каннабиноидами в центре отравлений г. Павиа (Ломбардия, Италия) за период 2008-2010 гг. В 15 случаях идентифицированы названия использованных продуктов: «Spice», «N-Joy», «Forest Green» и др. Констатировали следующие симптомы отравления: тахикардия (13), ажитация/тревожность (12), спутанность сознания (8), мидриаз (7), галлюцинации (5), парестезии (5), сердцебиения (4), сонливость (3), сухость во рту (3), обмороки (2), головокружения (2), тремор (2), гипертония (1), спазм аккомодации (1), клонические и хореатетозные подергивания (2), афазия (1), нистагм (1), диплопия (1), гипотензия (1), диспноэ (1), тошнота (1). В двух случаях наблюдалась кома и в двух – судорожные припадки. В крови 10 пациентов идентифицированы синтетические каннабиноиды: JWH-122 (5 случаев), JWH-122 и JWH-250 (3) и JWH-018 (2). Осуществлялось симптоматическое лечение, при необходимости назначались 1,4-бензодиазепины. Проявления отравления купировались в течение первых суток, осложнений не отмечено.

В работе [71] рассмотрены два случая отравления пациенток в возрасте 20 и 22 года, куривших Spice «Banana Cream Nuke». У старшей пациентки отмечались тревожность, вздрагивание, ощущение сердцебиения после использования продукта. У младшей к этому добавлялось чувство страха. При поступление у нее отмечалась тахикардия 126 в 1 мин. У обеих больных выполнен токсикологический анализ мочи на наличие ПАВ (опиаты/опиоиды, амфетамины, БД и пр.) – все анализы отрицательные. На синтетические каннабиноиды и их метаболиты обследование не выполнялось. В употреблявшемся продукте обнаружены JWH-018 и JWH-073. Через 1 час после поступления симптомы отравления исчезли.

U.S.Zimmermann и др. [90] сообщили о формировании синдрома зависимости у пациента, регулярно (на протяжении 8 месяцев) употреблявшим «Spice Gold». На фоне отъема наркотика развилась клиника абстинентного синдрома, в которой преобладали вегетативные, неврологические и соматические расстройства.

Но даже кратковременное употребление СК нередко сопровождается формированием психозов. Это отмечалось как у людей без психиатрического преморбида, так и у психиатрических пациентов в состоянии ремиссии.

К примеру, N.Van der Veer и J.Friday [83] наблюдали троих пациентов в возрасте 20-30 лет с выраженным психозом, развившимся после многократных употреблений курительных смесей, содержащих синтетические каннабиноиды. У всех троих предшествовавшей психиатрической патологии не выявлено. В моче больных какие-либо ПАВ или их метаболиты не определены. На протяжении 3-4 недель до поступления наблюдалось регулярное курение «Spice». В анамнезе у одного пациента – психотический эпизод, связанный с употреблением амфетаминов. У двух пациентов выявлены элементы бреда (отношения, преследования), обманы восприятия. У третьего больного обнаружены элементы бреда подмены и склонность к суициду. Пациенты на протяжении не менее двух недель находились в психиатрическом стационаре. В схемы терапии включались галоперидол или рисперидон.

Как известно, употребление растительных каннабиноидов может не только инициировать преходящие психотические эпизоды, но и служить предиспонирующим фактором развития длительной параноидной формы шизофрении [61, 65]. По-видимому, это справедливо и в отношении синтетических агонистов СВ1-рецепторов.

Данный случай приводится в работе [64]. Пациент в возрасте 25 лет поступил с жалобами на тревожность. Выявлены элементы бреда отношения (считает, что его поведение контролируется чипом, имплантированным в живот несколько лет назад). Со слов матери, начиная с 18 лет, имели место повторные психотические эпизоды, связанные с употреблением каннабиса. Из анамнеза известно, что у двоюродной бабушки и у двоюродного брата диагностировалась параноидная шизофрения. Последние несколько лет пациент находился под наблюдением психиатра и получал поддерживающую монотерапию в виде амисульприда (800 мг). Со слов матери и пациента, состояние резко ухудшилось после курения «Spice» (трехкратно, по 3 г): появились галлюцинации, которых раньше не было. Токсикологический анализ мочи на присутствие ПАВ и их метаболитов дал отрицательные результаты. Авторы полагают, что синтетические каннабиноиды обладают более высоким психотическим потенциалом в сравнении с препаратами конопли. Как известно, в состав каннабиса, кроме Δ9-тетрагидроканнабинола, входит ряд других алкалоидов, включая и каннабидиол, обладающий антипсихотической активностью и способный подавлять аддиктивное поведение [69]. Следовательно, синтетические каннабиноиды представляют опасность не только как высокоэффективные наркогенные агенты, но могут провоцировать серьезные психические заболевания.

Итак, анализ биологических эффектов организменного уровня указывает на сходство между синтетическими каннабиноидами и Δ9-ТГК. Однако СК представляются веществами с бóльшим токсическим и аддиктивным потенциалами [16, 84]. Выраженная биологическая активность СК в определенной степени может объясняться как их высоким сродством к СВ1-рецепторам, так и особенностями токсикокинетики. В частности, особенностью превращений синтетических каннабиноидов в I фазе биотрансформации является образование нескольких (а не одного, как в случае с 9-ТГК) активных метаболитов. Так, при метаболизме JWH-018 таковыми являются девять моногидроксилированных интермедиатов [16].

Наконец, при обсуждении неблагоприятных последствий употребления травяных смесей следует учитывать возможность поступления в организм курильщиков сразу нескольких СК, каждый из которых значительно превосходит 9-ТГК по сродству к СВ1-рецепторам, а следовательно – и по биологической активности. Так, в работе [23] оценивали концентрации синтетических каннабиноидов в плазме крови потребителей травяных смесей (101 проба). В 57 образцах плазмы содержался хотя бы один синтетический каннабиноид: JWH-018, JWH-073, JWH-081 и JWH-250. В 10 пробах плазмы обнаружен только один агент, 35 содержали два наркотика, 8 проб – три и в 4 образцах – 4 различных синтетических каннабиноида.


Юридические аспекты проблемы

Включение какого-либо вещества в список № 1 постановления Правительства – серьезное событие, влекущее за собой многочисленные последствия: необходимость обеспечить идентификацию данного агента, каскад репрессивных мероприятий, изменения судеб отдельных людей, их семей и пр. Понятно, что соединение должно обладать такой совокупностью биологических свойств (эффектов), которая позволила бы отнести конкретный препарат к психоактивным веществам (ПАВ). Это справедливо и в отношении синтетических каннабиноидов.

По нашему мнению, такими биологическими свойствами должны быть:


  • высокий аффинитет конкретного агента к СВ1-рецепторам, не уступающий, как минимум, соответствующему параметру для Δ9-тетрагидроканнабинола;

  • наличие свойств агониста СВ1-рецепторов;

  • присутствие биологической активности (седативное, антиноцицептивное, гипотермическое и каталептогенное действия) и аддиктивного потенциала. При этом наличие наркогенной активности является решающим.

Если говорить о СК, выявленных к настоящему в курительных смесях, то большинству из них присуща высокая тропность к каннабиноидным рецепторам 1-го подтипа, нередко многократно, либо на 1-2 порядка превосходящая соответствующий показатель для Δ9-ТГК (табл. 2). Для многих выявлен высокий биологический и наркогенный потенциал. Можно предположить, что появление на наркорынке наиболее активных СК – целенаправленная политика.

Динамика процесса также весьма характерна: появление нового агента сопровождается немедленным включением его в соответствующие ограничительные перечни конкретных стран. S.Dresen и др. [23] назвали подобную последовательность событий продолжением игры в кошки-мышки. Это, впрочем, характерно не только для синтетических каннабиноидов, но и для наркотических средств других групп, например, для психостимуляторов. Возникло представление о т.н. «дизайнерских наркотиках», когда на рынок внедряется новое соединение, еще не включенные в запретительные списки.

В отечественном законодательстве проблема решается иначе: используется ограничения превентивного характера, основанные исключительно на структурном сходстве синтетических каннабиноидов. Можно говорить, что появление какого-либо соединения в ограничительном списке предшествует внедрению его в составе травяных смесей на нелегальном рынке.

Так, по сообщению ФСКН, список № 1 может включать более 100 наименований синтетических каннабиноидов [8]. Среди них – 28 фенилацетилиндолов. Вероятнее всего, речь идет о вновь синтезированных агентах из работы [40]. Однако многие из веществ этого списка явно не относятся к высокоаффинным агонистам СВ1-рецепторов: JWH-201 (Ki=1064±21 нМ), JWH-202 (Ki=1678±63 нМ), JWH-205 (Ki=124±23 нМ), JWH-206 (Ki=389±25 нМ), JWH-207 (Ki=1598±134 нМ), JWH-208 (Ki=179±7 нМ), JWH-209 (Ki=746±49 нМ), JWH-248 (Ki=1028±39 нМ), JWH-303 (Ki=117±10 нМ), JWH-313 (Ki=422±19 нМ), JWH-315 (Ki=430±24 нМ) и JWH-316 (Ki=2862±670 нМ). Для сравнения: Ki для Δ9-ТГК составляет 42,6 нМ [57, 76]. Некоторые из них протестированы на предмет присутствия антиноцицептивного, гипотермического и седативного эффектов [88]. Как и следовало ожидать, низкоаффинные лиганды значительно уступали по изучаемым показателям Δ9-ТГК. Даже если предположить присутствие у веществ рассматриваемой группы свойств частичных агонистов СВ1-рецепторов, это не дает оснований причислять их к наркотическим средствам. В самом деле, низкоаффинный СВ1-агонист JWH-205 в тесте дискриминации многократно уступал Δ9-ТГК, а JWH-201 в наркогенном отношении был инертен [85]. Поэтому можно предположить, что синтетические каннабиноиды с константой ингибирования, превышающей в 2-3 раза аналогичный показатель для Δ9-тетрагидроканнабинола не обладают наркогенным потенциалом. В таком случае включение их в список № 1 не вполне корректно.

Похожая ситуация складывается и с нафтоилпирролами. В работе [39] рассмотрены 28 соединений: JWH-145-147, JWH-150, JWH-156, JWH-243-246, JWH-292-293, JWH-307-309, JWH-346-348 и JWH-363-373. Некоторые из них уступали Δ9-ТГК по сродству к СВ1-рецепторам: JWH-156 (Ki=404±18 нМ), JWH-243 (Ki=285±40), JWH-244 (Ki=130±6 нМ), JWH-245 (Ki=276±4 нМ), JWH-347 (Ki=333±17 нМ), JWH-348 (Ki=218±19 нМ), JWH-363 (Ki=245±5 нМ), JWH-366 (Ki=191±12 нМ). Все агенты принадлежат к 1-алкил-2-фенил-4-(1-нафтоил)пирролам и 1-пентил-2-арил-4-(1-нафтоил)пирролам. Известны также структурно более простые нафтоилпирролы, в которых варьирует лишь N-алкильный радикал пиррола (от метила до гептила). Все они относятся к низкоаффинным лигандам СВ1-рецепторов (Ki в пределах 300-10000 нМ). Биологическая активность таких агентов расценивается как очень низкая [87].

Известно также более 10 производных CP-47497, обладающих крайне низким сродством к СВ1-рецепторам (Ki в диапазоне от 193 нМ до > 10000 нМ) [41].

Наконец, ранее нами высказывалось сомнение в целесообразности включения в ограничительный перечень аминоалкилиндолов с низким аффинитетом к СВ1-рецепторам JWH-194 (Ki=12719 нМ), JWH-195 (Ki=11328 нМ), JWH-196 (Ki=15118 нМ) и JWH-197 (Ki=32328 нМ) [1].

Итак, можно говорить о том, что в список № 1 постановления Правительства № 681 от 30.06.1998 г. заведомо включаются вещества, аддиктивный потенциал которых чаще не оценивался. В случаях, когда наркогенные свойства агента подтверждены, оказывается, что для этих целей использовался единственный экспериментальный подход – методика обучения различению (дискриминации) ПАВ. Между тем, в соответствии с руководящим документом [9], для решения подобной задачи должны использоваться несколько методов: выработка условно рефлекторной реакции предпочтения места, оценка изменения интенсивности реакции самостимуляции мозга под влиянием каннабиноидов, изучение способности животных к формированию поведения самовведения наркотиков.

Для исключения юридических парадоксов и необоснованного использования репрессивных мер юридическому и медико-биологическому экспертным сообществам следует определиться, что же должно являться решающим при включении новых «дизайнерских» наркотиков, в частности, синтетических каннабиноидов в ограничительные списки: структурное сходство соединений, сведения об их аддиктивном потенциале, или разумнее использовать оба этих подхода?


следующая страница >>